康芝药业迷雾:遭疑瞒报儿童退烧药不良反应

对于国内近20篇医学专业论文证实尼美舒利存在严重肝损害等不良反应的事实，康芝药业(300086.SZ)方面日前回应媒体称，“报道纯属无中生有”。

　　实际上，本报2月14日18版《康芝药业主业或遭遇危机》尼美舒利致20例肝损害一文中所引用的论文题目及内容，绝大部分在康芝药业的招股说明书中能找到(详见康芝药业招股说明书第80-87页《关于公司主导产品瑞芝清(尼美舒利颗粒)安全性的核查》一栏的资料来源列表)，且康芝药业招股说明书中引用的资料有部分记者并未收集。

　　记者经过更严谨的调查还发现，康芝药业在尼美舒利安全性问题上采取双重标准，刻意将欧美国家针对成人关节炎等用药安全的评价混淆为儿童发热用药的安全，并且在招股说明书和对外宣传中不断重复强调尼美舒利较同类药更“安全可靠”。

　　另一方面，针对康芝药业反复提及的“国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》，近十年无尼美舒利不良反应通报”的解释，其可靠性有待商榷。

　　本报记者从多个省市的药品不良反应监测中心网站上查出，江苏、安徽等省内均有多例尼美舒利不良反应的病例披露；另有媒体披露山西、河北两省的药品不良反应监测中心公开证实省内分别有86和59例尼美舒利不良反应报告。

　　康芝药业招股说明书第84页也曾引用广东省药品不良反应监测中心提供的数据，显示尼美舒利的不良反应病例高达1199例，其中28例为严重。

　　值得注意的是，除了中国，目前世界上少有国家在儿童中推广使用尼美舒利，欧盟已于2007年禁止12岁以下儿童使用尼美舒利，美国则未批准儿童用药。而国家医学权威著作《新编药物学》最新版中并没有标注可用于儿童。

　　更令人寻味的是，康芝药业瑞芝清(尼美舒利颗粒)批准文号为：国药准字H20020137，其审批的2002年，正好是已处决前药监局局长郑筱萸主政期间。

　　法院指控“郑筱萸在1997年中至2006年年底担任国家药监局局长等职务期间，于2001年到2003年，擅自降低审批药品标准，其后被揭发部分药厂虚报药品资料，其中六种是假药”(详见百度百科相关条目) 。

　　据第一创业证券巨国贤透露，2010年上半年康芝药业瑞芝清销量将近3亿袋，第三季度销量近2.2亿袋，保守预计第四季度销量将达到2.2亿袋。

　　2010年总销售估计为7.4亿袋，同比增长26%。这意味着全国近2.5亿儿童在2010年人均服用了近3袋可能导致肝、肾功能衰竭，多脏器功能不全综合征等不良反应的退烧药。在当今绝大部分家庭有且只能有一个孩子的现实下，这又意味着什么？

　　好在，目前成都、深圳等地已经下架儿童退烧药尼美舒利，部分省级城市的三甲医院的儿科也强调不主张使用，但地市、县、乡级仍然不需要处方可以轻易买到。

　　1.安全性误区：成人安全=儿童安全？

　　2月14日，康芝药业发布澄清公告回应本报当日18版《康芝药业主业或遭遇危机》一文指，“该报道的内容与事实严重不符，如文中提及的严重肝损害、死亡病例等内容，……根据国家不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》，近十年来在我国没有尼美舒利相关不良反应的信息通报，我司产品瑞芝清上市九年来，从未发生过严重不良反应。”

　　康芝药业相关高管同时对《时代周报》表示，“懂药的人一眼就看出，报道纯属无中生有。”该高管同时强调，“事实上另一半报道是，芬兰、西班牙在2004年已恢复使用，而且，欧洲药品评价署(EMEA)分别在2003年和2007年两次对尼美舒利进行了再评价，评价结果肯定了尼美舒利具有良好的益/损特性，是安全和有效的药物。”

　　对于康芝药业的回应，记者查阅了欧洲药品评价署的评估报告，部分原文如下：2006年10月16-19日，欧洲药品管理局(EMEA)审查了包括尼美舒利在内的非选择性非甾体抗炎药(NSAIDs)安全性问题，委员会得出以下结论：非选择性NSAIDs是治疗关节炎和疼痛的重要药物；当按照说明书的方法使用，非选择性NSAIDs的总体效益大于风险。

　　2007年5月27日爱尔兰因6例肝损伤报告而停售尼美舒利，同年10月9日上海医药(20.41,0.07,0.34%)工业研究院研究员许关煜在《医药导刊》发表EMEA通告译文《欧洲药品局建议限用尼美舒利制剂》指出，9月21日，EMEA就爱尔兰停售事件得出结论，尼美舒利制剂利大于弊，即得益大于风险。但是必须把握使用的持续时间，并限制使用。译文同时强调，尼美舒利“在一些欧盟成员国获得授权，治疗急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经。”

　　从欧洲药品管理局两次的评估来看，尼美舒利制剂“利大于弊”的适应症在于“关节炎和疼痛”，两次结论并没有提及在发热尤其是儿童发热症上尼美舒利“得益大于风险”！以欧美国家学术上的严谨措辞，如果发热或儿童发热症上尼美舒利是安全的，相信欧洲药品管理局断不会连续两次遗漏不提。

　　而“急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经”等症主要发生在成年人身上，也就是说，欧盟药品管理局评估后认为，成年人在治疗“急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经”时使用尼美舒利“总体效益大于风险”，但必须限制时间，“最长不能超过15天”，儿童的关节炎和疼痛治疗并未单独提及。

　　不过，在2010年11月26日央视报道的2010年儿童安全用药国际论坛上，专家介绍，2007年欧盟药品审评局发出了全面禁止尼美舒利12岁以下儿童禁用，并在说明书中强调造成严重肝脏损害风险的特别示。在美国，尼美舒利在儿童中的使用从未得到过批准。另据了解，葡萄牙早在2004年就已停止尼美舒利的儿科使用。

　　在此，暂不深究在欧美被禁用于儿童的药物为何在中国可用于儿童，且广泛使用与欧美未批准的适应症发热上，单就康芝药业以欧洲药品管理局的安全评估结论来强调瑞芝清的安全就存在“偷梁换柱”的嫌疑。

　　以主要治疗成年人“关节炎和疼痛”的限制性安全标准来等同于治疗儿童发热的安全性，稍有常识的人都知道其间的不合理性。

　　实际上，康芝药业自身也反复强调成人与儿童用药安全标准的差异，并以此为竞争力。

　　且看康芝药业《招股说明书》第67页，谈及我国儿童用药现状时指出，“许多消费者也错误地把儿童用药成人化。目前，我国儿童用药在以成年人用药来代替时，经常需要将药片平均分成2份或更多的份。倘若分片不均匀将导致用药量过多易引起患儿的不良反应，过少则病情得不到控制，不仅影响疗效而且还容易污染药物。同时，当前国内一些药物的剂型规格不完整，甚至不适合儿童临床需要，因此给患儿治疗带来一些困难。”“在2009年，我国全部的儿童用药中仍有50%左右是以成人用药品减半给儿童使用。”

　　第77页强调“质量和安全是儿童用药的根本”时描述，“由于儿童身体发育不完善，内脏器官比较脆弱，对药物的反应与成人有所不同，儿童用药一旦不慎便很有可能造成严重后果。因此，无论是国家对儿童用药行业的审核和监管，还是医生和患儿家长对儿童用药产品的选择，质量和安全都是最主要考虑的因素。”

　　可见，在涉及自身儿童用药设计、生产的专业化时，康芝药业极为反对以成人标准来衡量儿童，甚至于同样治疗发热，用成年人用药的药片分成2份，都有可能因为“分片不均匀导致用药量过多易引起患儿的不良反应，过少则病情得不到控制，不仅影响疗效而且还容易污染药物”。并且强调，“儿童身体发育不完善，内脏器官比较脆弱，对药物的反应与成人有所不同，儿童用药一旦不慎便很有可能造成严重后果”。

　　而如今，当出现药物严重不良反应时，康芝药业反而理所当然地将主要治疗成人“关节炎和疼痛”的标准用在儿童的发热治疗上。意即，芬兰、西班牙都已经恢复使用尼美舒利治疗“关节炎和疼痛”， 欧洲药品管理局也多次审查尼美舒利治疗“关节炎和疼痛”“具有良好的益/损特性，是安全和有效的药物”；那么，在中国用于治疗儿童发热当然也是“安全和有效的药物”，倘若认为不安全就“纯属无中生有”。

　　如此明显的双重标准手法，运用得如同美国佬般熟练。而究竟尼美舒利安全性究竟如何，是否真如康芝药业反驳的“国内外文献及大量事实证明尼美舒利是安全的药物”，甚至像尼美舒利说明书中提及的“罕见本品引起严重肝损伤的报道，致死性报道更为罕见”？

　　央视此前的报道已经指出，根据中国药物不良反应监测中心的数据，尼美舒利在中国上市的6年里，已出现数千例不良反应事件的发生，甚至有数起亡病例。而本报《康芝药业主业或遭遇危机》也指出国内已经有近20篇医学专业论文报道了20例尼美舒利导致肝损害，甚至肝、肾功能衰竭，致死病例。

　　需要强调的是，记者引用的上述医学论文在康芝药业的招股说明书大部分都有记载。该公司招股说明书第80-87页详细论证了瑞芝清(尼美舒利颗粒)的安全性，其间引用了23次，16篇国内外医学论文，其中9篇与记者引用的论文雷同。

　　康芝药业在此强调了尼美舒利的“肝脏不良反应，即在治疗剂量下可能导致10%的患者出现肝脏轻度受损的生化异常”。并对论文《尼美舒利引起严重肝损伤致死尸检1例》中的病例进行了详细分析，指出“文章作者认为患者主要死亡原因是由于急性肝坏死导致的多脏器功能衰竭”，并强调“此病例治疗不符合……尼美舒利使用指导要求，且文章作者……没有得出结论性意见”。但实际上，该文作者明确指出，患儿在服用瑞芝清(尼美舒利颗粒剂)的“同时服用了另一种对肝、肾脏器有一定损害作用的药物氨酚伪麻黄片(II)，因而加重了尼美舒利药物对于肝脏的损害作用”，也即，瑞芝清是致死的主因，酚伪麻黄片(II)仅是帮凶，但康芝药业招股说明书未提及此处。

　　而2010年6月第8卷第3期《白求恩军医学院学报》上，石家庄解放军260医院儿科王红艳等4人披露《尼美舒利导致新生儿多脏器功能损伤1例》指，一仅4日患儿因发烧口服瑞芝清(尼美舒利颗粒剂30mg)仅2次，次日，患儿黄疸，进行性颜面及全身水肿，尿布有血色等，诊断为多脏器功能损伤。2009年02期《儿科药学杂志》上暨南大学附属第一医院徐婧、柳国胜《尼美舒利致猩红热样药物疹1例》一文也披露，1岁5个月女患儿入院前2 d发热，入院前当天来我院门诊就诊，门诊处方头孢克肟、鱼腥草、尼美舒利(瑞普乐，海南中瑞康芝制药有限公司，批号080603)治疗。仅服尼美舒利25 mg，20 min后躯干部及臀部皮肤出现皮疹，伴有痒痛，30 min后逐渐蔓延成片，呈非对称性分布。患儿平素体健，无过敏史，尼美舒利所致猩红热样药疹诊断明确。

　　巧合的是，这两则引发小儿多脏器功能损伤及猩红