抗击COVID-19的新希望：把“超级软木塞”放在新冠病毒上

研究小组没有针对导致病毒进入细胞的病毒蛋白质，而是研究了我们细胞细胞膜上的蛋白质从而使病毒进入细胞。研究人员通过利用他们开发的先进人工进化方法制造了一个分子“超级软木塞”以堵住这个“入口”，进而阻止病毒附着在细胞上并进入细胞。

大多数针对SARS-CoV-2的潜在疗法和现有疫苗针对的是病毒外壳上发现的所谓“刺突蛋白”。然而，这种蛋白质容易发生突变从而削弱这些治疗的效力。魏茨曼生物分子科学系的Gideon Schreiber教授指导了这项新研究，他说道：“由于病毒在不断进化，我们转而关注名为ACE2的非进化人类受体，它充当病毒的入口位点。”这种方法不容易受到新出现的病毒变异的影响，这是抗击大流行的主要挑战之一。

ACE2附着在肺上皮细胞和其他组织的细胞膜上，是一种对调节血压很重要的酶。因此尽管简单地阻断该受体以阻止SARS-CoV-2进入可能非常诱人，但任何这样的策略都不能干扰ACE2的功能。Schreiber的实验室专门研究蛋白质之间的相互作用，他着手开发一种小蛋白质分子--这种蛋白质分子可以比SARS-CoV-2更好地结合ACE2但不会影响受体的酶活性。

Schreiber小组的博士后研究员Jiří Zahradník博士带领的研究人员首先确定了SARS-CoV-2的结合域：在较大的刺突蛋白中相对较短的结构块序列，它在物理上跟ACE2结合。Zahradník利用病毒自身的受体结合域作为对抗它的武器，对施赖伯实验室开发的一种经过基因工程改造的面包酵母进行了几轮“试管进化”。由于酵母易于操纵，所以Zahradník能够快速扫描在人工进化过程中积累的数百万种不同的突变，人工进化过程以更快的速度模仿自然进化。最终，他们的目标是找到一种比原始病毒版本“粘性”大得多的小分子。

在扫描过程中，Schreiber的团队提供了强有力的证据以支持以下假设：当突变提高了对ACE2的适应性时，SARS-CoV-2的传染性更强。研究人员发现，在第一轮选择之后，实验室制造的跟ACE2结合能力更强的变异，其模拟了通过自然进化发生的传染性最强的SARS-CoV-2毒株的结合域中的突变如英国变异(Alpha)、南非变型(Beta)和巴西变型(Gamma)。令人惊讶的是，现在广泛传播的印度变种(Delta)依赖于一种不同的技巧来更具传染性--通过部分避开免疫系统的检测。

最终，Zahradník分离出了一个小的蛋白质片段，它的结合能力比最初的结合域强1000倍。这种“超级软木塞”不仅像手套一样适合ACE2，Schreiber实验室的博士生Maya Shemesh和Shir Marciano也发现了它能保持ACE2的酶活性。此外，由于强结合，新工程分子需要非常低的浓度来达到预期的阻断效果。

Schreiber和他的团队跟Weizmann地球和行星科学系的Yinon Rudich教授合作开发了一种潜在的将这种分子作为药物来管理的方法。他们跟Ira Marton博士和Chunlin Li博士一起创造了一种基于气溶胶的喷雾，从而可以让开发出来的分子通过吸入给患者使用。

截止到目前，研究人员已经在美国国立卫生研究院(NIH)对研制出来的配方在感染了SARS-CoV-2的仓鼠身上进行了测试。初步结果表明，这种治疗方法可以显著减轻疾病症状，这表明它可能是一种潜在的药物。NIH计划在不久的将来进行更多的临床前研究。