PD-L1、TMB检测，原来O/K免疫药各有各的获益人群

癌症的治疗方式日趋多样化，可手术的患者首选切除手术，存在基因突变的患者首选靶向治疗，而不可手术又无驱动基因突变的患者，现在也可以接受免疫治疗寻求生机。目前免疫治疗中最热门的就是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体，患者如何选择免疫治疗药物，尚未有确凿定论，但O/K药已有它们获益人群的参考指标，一起来看看吧。

要明白如何选择PD-1药物，首先要了解免疫检查点治疗的原理。我们知道，癌细胞为了躲避免疫细胞的查杀，会表达一种名为PD-L1的蛋白，这种蛋白可以和免疫细胞上的PD-1蛋白相互结合，从而抑制免疫细胞的抗癌功能。而PD-1和PD-L1抗体药物，可以分别结合PD-1蛋白和PD-L1蛋白，由于抗体药物的“抢占先机”，就能阻止癌细胞和免疫细胞上PD-L1和PD-1的结合，进而激活免疫细胞杀伤癌细胞，持续发挥应有的抗癌功能。

然而，并不是所有患者体内的癌细胞都表达有PD-L1蛋白，因此也不是所有患者都适用PD-1抗体药物的免疫治疗。莫非……这一类患者就看不到希望了吗？当然不是！除了PD-L1蛋白，肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤微卫星不稳定性（MSI）等癌症相关的生物标志物，也可以用来预测免疫治疗的疗效。

免疫治疗药物如纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药），自上市以来，在适应症、疗效和不良反应方面的表现都极为相似，因此许多患者面临药物选择时往往会左右为难，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。我们就以这两种药物为例，梳理一下生物标志物检测和疗效之间的关系，作为患者在选择免疫治疗药物时的参考。

1

PD-L1蛋白表达量

刚才我们说到，PD-L1是一种表达在癌细胞上的蛋白，会抑制机体的免疫功能，但并不是所有患者都有这种蛋白，有些患者一点儿也不表达，有些患者表达一点，有的患者表达丰富……如何判断到底多少PD-L1蛋白，才适用免疫药物呢？我们在以下几项临床试验中找找答案。

作为FDA批准的免疫治疗伴随检测的预后指标，免疫组化检测PD-L1表达量一直是医患关注的焦点之一。通常，按照肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）来衡量，PD-L1＜1%视为不表达/阴性，1%~49%视为表达/阳性，≥50%视为高表达/强阳性。

光理解蛋白表达量的多少还不够，抗体药物是否能充分发挥作用，还需要考虑到抗体和蛋白之间的结合力。这好比“一个萝卜一个坑”，PD-L1的表达量就是“坑”的数量，而抗体药物就是“萝卜”，坑多了，还需要萝卜形状合适，只有牢牢吻合“坑”的形状才是好萝卜，只有把免疫细胞的坑填实，才能防止癌细胞搞破坏。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。所幸的是，“O萝卜”和“K萝卜”的“填坑”能力均比癌细胞强2.6万倍，所以都能很好地结合靶点，因此还得看看临床数据才能知道如何选“萝卜”。

K药：单药或联合化疗，对于PD-L1阳性患者均显示出较好的疗效

KEYNOTE-001研究：应用K药单药，客观缓解率（ORR）为：① PD-L1＜1%组10.7% 、② PD-L1 1%~49%组16.5% 、③ PD-L1≥50%组45.3%；KEYNOTE-024研究：应用K药单药治疗PD-L1≥50%的患者，无进展生存期（PFS）为10.3个月，而铂类化疗为6.0个月，此外，中位生存期（mOS）延长15.8个月；KEYNOTE-042研究：K药单药，中位生存期（mOS）为：① PD-L1≥1%组20.0个月、② 化疗组13.7个月；KEYNOTE-189研究：不论PD-L1表达量，应用K药+培美曲塞+铂类，总缓解率（ORR）为：① 联合治疗组48%、② 单纯化疗组19%。

O药：单药或联合伊匹单抗，不论PD-L1表达如何均可获益，但与之呈正相关

Checkmate-026研究：应用O药单药，PD-L1≥5%患者未达到主要终点，总生存期（OS）为：① O药组14.4个月、② 化疗组13.2个月；Checkmate-227研究：应用O药+Y药（伊匹单抗）中位生存期（OS）为：① PD-L1≥1%组17.1个月、② 化疗组14.9个月，两年生存率为：① PD-L1≥1%组40%、② PD-L1＜1%组40%；Checkmate-057、-017、-003、-063、-078研究：O药单药均获益，疗效与与PD-L1表达正相关；CA209-003研究：应用O药单药，四年总生存率（OS）为：① PD-L1＜1%组11%、② PD-L1≥1%组19%，无显著差异。

2

TMB数量

除了PD-L1表达量可以作为免疫治疗药物选择的参考，肿瘤突变负荷（TMB）在一定程度上也能够预测免疫药物的疗效。TMB是一种可以被定量测量的生物标志物，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。它反映的是个体基因组中发生突变细胞的总数量，也就是说，TMB越高，机体中异常的新抗原就越多，肿瘤的免疫原性也越高，免疫系统识别、杀伤癌细胞的作用也就越强。

既然基因可以调控蛋白表达，那基因突变越多，产生的异常蛋白就越可能越多，因此就有更大的可能激活免疫系统，基于这个概念，我们就可以检测基因的突变量来预测免疫治疗的疗效。通常，血液检测TMB有一定误差，更推荐组织检测，并将TMB≥10 mut/Mb视为可推荐使用PD-1抑制剂等免疫药物。

K药：TMB值可预测K药对小细胞肺癌疗效，但与非小细胞肺癌疗效无关

KEYNOTE-158研究：K药单药治疗小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）为：① TMB高组27.1%、② TMB中/低组6.7%；KEYNOTE-021研究：TMB与K药联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）、无病生存期（PFS）、总生存期（OS）无显著相关性。

O药：TMB高的非小细胞肺癌患者选择含O药的联合治疗获益显著

Checkmate-227研究：在TMB≥10 mut/Mb的非小细胞肺癌患者中，应用O药+Y药，无进展生存期（PFS）为：① 单纯化疗组7.2个月、② O+Y组5.4个月，一年无进展生存率为：① 单纯化疗组42.6%、② O+Y组13.2%；Checkmate-032研究：在非小细胞肺癌患者中，应用O药+Y药，中位无进展生存期（mPFS）为：① TMB低组3.4个月、② TMB中组3.6个月、③ TMB高组22.0个月，有效率为：① TMB低组62.4%、② TMB中组19.6%、③ TMB高组23.4%；Checkmate-026研究：在非小细胞肺癌患者中，应用O药+化疗，相比化疗，中位无进展生存期（mPFS）为：①TMB高组：9.7个月 vs. 5.8个月、②TMB中/低组：4.1个月vs. 6.9个月；客观缓解率（ORR）为：①TMB高组：47% vs. 28%、②TMB中/低组：23% vs. 33%；Checkmate-568研究：在非小细胞肺癌患者中，应用O药+Y药，TMB <5，<10，≥10，≥15 mut/Mb分别对应客观缓解率（ORR）为：4%、10%、44%、39%。

不论何种生物标志物，免疫用药前的伴随检查可一定程度上预测药物疗效，PD-L1、TMB等检测也都是为了更精确地筛选获益人群，使免疫药物发挥最大的经济能效。所以，在选择免疫药物前，进行适当的预后指标检测，可帮助医生和患者作出最优的选择。需要指出的是，PD-L1的表达量和TMB之间没有直接关联，也不可作为一谈，还是需要区别对待，具体参考各药物获批的指标。

当然，我们更希望免疫药物在将来，可以不必筛选适用人群，所有的患者不论分期如何、指标如何，都可以使用“广谱抗癌药”，不让任何一类患者成为“药物孤儿”，人人都有希望，抗癌大业才会越来越辉煌。

本文转自肺癌康复圈（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）