基于抗抑郁药治疗反应的三种抑郁症亚型|专家视角

抑郁症（MDD）是一类描述性的、基于综合征的诊断，可能并非一种单一的疾病。长期以来，人们试图从现象学角度出发，将抑郁症分为同质性更强的表型亚组，但此举并未获得有关抑郁症发作的病理生物学及病理病因学的信息。

近日，精神药理学知名专家、「STEPS原则」提出者Sheldon H. Preskorn教授提议，可基于抑郁症患者对不同类型药物治疗的反应，将抑郁症分为以下三种亚型：

1型：对生物胺类抗抑郁药（BAA）治疗有反应；

2型：对BAA治疗无反应，但对作用于NMDA受体的谷氨酸能抗抑郁药有反应；

3型：对上述两类抗抑郁药均无反应。

原文本月初发表于J Psychiatr Pract.。以下介绍主要内容：

1型

与抗抑郁治疗相关的生物胺主要包括5-HT、NE及DA。目前获批上市的所有口服抗抑郁药均基于生物胺机制，包括TCAs、SSRIs、SNRIs、NDRIs、NaSSAs、MAOIs等。本文作者暂时将维拉唑酮及伏硫西汀列入「SSRIs+」之列。

STAR*D研究迄今为止是规模最大的由联邦资金赞助的抑郁症治疗研究，几乎涵盖了当时市面上所有的抗抑郁药，旨在确定患者对前一种BAA治疗反应不佳后的最佳策略。

图1 STAR*D研究中的治疗流程

（Preskorn SH. 2009）

STAR*D研究最重要以及让研究者意外的一个发现是，如果抑郁症患者对前两种BAA足量足疗程治疗无反应，那么第三种BAA治疗也不太可能有效。具体而言，如果患者前两轮BAA治疗失败，那么接下来治疗反应理想的可能性只有16%左右；如果是三轮BAA治疗失败，这一数值进一步下降至＜10%。

总体而言，大约35%-40%的抑郁症患者对4轮BAA足量足疗程治疗无反应。正是基于上述发现，美国FDA将难治性抑郁（TRD）定义为至少2轮BAA治疗反应不佳。

2型

谷氨酸能抗抑郁药通过阻断NMDA受体发挥疗效，目前市面上只有一种，即艾司氯胺酮。其他同类药物仍处于研发阶段。

临床注册研究显示，目前症状至少为中度的难治性抑郁患者中，60%可以对艾司氯胺酮产生反应。尚处研发阶段的谷氨酸能抗抑郁药也得到了类似的数据。

3型

至于对上述两类抗抑郁药均无反应的患者中，有多少人能从其他治疗手段（如增效治疗、电休克、迷走神经刺激）中获益，数据很有限。然而在临床实践中，的确有一些患者属于这种情况。

此外，裸盖菇素、一氧化氮等也已经被作为潜在的抗抑郁药加以研究，以评估其是否足够有效、安全、耐受性良好。

上述分类方法的优点

首先，医生需要了解，上述三类患者在临床中都是客观存在的，进而可以开展更恰当的治疗，避免反复尝试BAA而不换用其他更可能有效的治疗手段。

毕竟，有效治疗的延迟对患者及其大脑都不是好事——重性抑郁发作持续时间如果更长，抑郁会更难治，海马萎缩也会更重。事实上，海马萎缩及其他大脑变化可以部分解释TRD的存在。

其次，这种分型方法所涉及的治疗手段在机制上截然不同，进而有助于找到抑郁病理生物学机制也截然不同的患者群体，最终带来基础及临床研究的新发现。

研究方向

问题在于，针对上述亚型开展研究能否阐述其背后的病理生理学及病理病因学？以下方法或有助于回答这一问题：

1. 研究三种亚型患者的人口学及病史。例如，如果2型和3型更常见于老年人群，那么这种模式可能是抑郁自然病程的一种体现。

2. 研究三种亚型患者的家族史，如抑郁症和/或其他精神疾病的遗传负荷。

3. 遗传及表观遗传学研究。

4. 脑功能及结构成像研究。

5. 生化研究。

无论如何，将抑郁症的综合征诊断分为病理生物学上同质性更高的亚型，有望改进早期诊断，并发现更有效甚至是预防性的治疗手段。

文献索引：Preskorn, Sheldon H. MD Subtypes of Major Depressive Disorder Based on Pharmacological Responsiveness, Journal of Psychiatric Practice: November 2021 - Volume 27 - Issue 6 - p 448-452