晚期肺癌患者福音！舒格利单抗联合化疗降低患者死亡风险高达50%

2021 年 12 月 21 日，PD-L1 抑制剂舒格利单抗（商品名：择捷美®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

在免疫治疗药物层出不穷的时代，舒格利单抗的获批会为晚期 NSCLC 一线治疗带来哪些变化？

改变 IV 期 NSCLC 一线治疗格局，

带来全新选「择」

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的 85%，其中约 66% 的患者为 III/IV 期 NSCLC[1]。晚期 NSCLC 侵袭性强，预后差，特别是 IV 期驱动基因阴性的鳞状和非鳞状 NSCLC，既往一线经典治疗方案分别为含铂双药化疗和含铂双药化疗联合抗血管生成治疗，但获益有限，客观缓解率（ORR） 30%～50%，中位无进展生存期（PFS） 6～8 个月，中位总生存期（OS）1 年左右[2-3]，亟需新型有效治疗方案。

随着免疫治疗在临床应用的突破，PD-1/PD-L1 抑制剂显著改善了晚期 NSCLC 患者的预后，成为驱动基因阴性晚期 NSCLC 一线标准治疗方案。免疫单药治疗仅在 PD-L1 高表达患者中具有显著获益；免疫联合化疗可为各种 PD-L1 表达水平患者带来获益，还可避免超进展风险，是目前最常用的一线治疗模式，另外对于 PD-L1 高表达的有临床症状、肿瘤负荷大、快速进展的患者可能更适用于一线免疫联合化疗，及时缩小病灶、降低肿瘤负荷，增加其生存获益。

晚期肺癌一线治疗的目标是最大限度地提高患者的长期生存获益、延缓疾病进展。据 GEMSTONE-302 研究最新数据显示[4]：

● 与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显著延长了患者的 PFS（9.0 月 vs 4.9 月，HR 0.48，P ＜ 0.0001），患者疾病进展或死亡风险降低 52%，并显示出总生存期明显获益的趋势。

● 在不同肿瘤组织亚型和 PD-L1 表达水平的患者中均有明显的获益。

● ORR 达到 60% 以上，中位疗效持续时间（DoR）明显延长，是安慰剂组的 2 倍多，证实了免疫治疗的强大实力。

● 值得一提的是，舒格利单抗联合化疗对肺鳞癌的诊疗优势更为明显，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。两组的中位 PFS 分别是 8.3 个月 vs 4.8 个月（HR 0.34），显著降低疾病进展与死亡风险达 66%（表 1）。

同时，该药物的免疫原性及相关毒性风险更低，能够更好地满足转移性 NSCLC 治疗的需求，有望重塑肺癌治疗格局。

表 1. 不同免疫联合方案的 PFS HR（来源：文献 4～13）

GEMSTONE-302 研究设计独特，

为免疫治疗临床研究创立典范

舒格利单抗此次获批依据的 GEMSTONE-302 研究是一项多中心、随机、双盲的 III 期临床研究（图 1），旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV 期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。

图 1. GEMSTONE-302 研究设计（来源：参考文献 4）

● 唯 IV 期

GEMSTONE-302 研究纳入的均为无已知驱动基因突变的 IV 期 NSCLC 患者，且具有脑转移或肝转移患者的比例分别为 14% 和 11.8%，入组人群基线特征更差，预后相对更差，但疗效数据仍获益显著。

● 全覆盖

研究同时纳入鳞状和非鳞状患者，是国内首个同时覆盖鳞状和非鳞状 NSCLC 初治患者的 III 期免疫联合化疗临床研究。用一个研究完成了原本需要两个研究来完成的任务，以更少的患者资源、更低的成本和更短的时间实现了更多的阳性结果（图 2）。此外还设置了多个亚组分析，探讨在不同 PD-L1 表达水平患者中的获益。

图 2. GEMSTONE-302 研究鳞状和非鳞状 NSCLC 患者 PFS 结果（来源：参考文献 4）

好的研究设计对研究能否顺利进行、取得有意义的成果至关重要。既往免疫+化疗取得阳性结果的研究主要是 PD-1 单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。甚至有 PD-L1 单抗联合化疗的研究未获得一致结果的先例在前，但最终 GEMSTONE-302 研究采用 PD-L1 单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗取得成功，为 PD-L1 单抗诊疗领域的探索带来利好消息。同时，研究精准界定患者分期，全面覆盖病理类型，GEMSTONE-302 研究「有勇有谋」，迎难而上，树立了免疫治疗领域研究设计的新典范。

独特的双重抗肿瘤作用机制，

为免疫治疗药物研发开拓思路

舒格利单抗出色的疗效和安全性，与其优化的抗体结构和独特的作用机制密切相关。

由于 PD-1 抑制剂直接作用于 T 淋巴细胞，其 Fc 段诱导抗体依赖细胞介导吞噬作用（ADCP）可导致 T 细胞耗竭，因而 PD-1 抑制剂 Fc 段的 Fcγ 受体（FcγR）结合功能一般都进行了改造。但 PD-L1 抑制剂舒格利单抗是直接作用于肿瘤细胞，可巧妙设计保留 Fc 段的 FcγR 结合功能，具有独特的双重抗肿瘤作用机制（图 3）。

● 不仅可以阻断肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合，解除 PD-1/PD-L1 信号通路对 T 细胞的抑制作用，激活特异性免疫，介导 T 细胞杀伤肿瘤；

● 同时还可激活固有免疫，通过 ADCP 作用介导巨噬细胞进一步直接杀伤肿瘤，增强抗原呈递，刺激免疫系统达到长期疗效。

图 3. 舒格利单抗双重作用机制

此外，与其他 PD-L1 抗体不同的是，舒格利单抗未采用 IgG1 亚型，而是独创性地采用了先进平台生成的全长全人源化 IgG4 抗体，结构最接近于人体天然的 IgG4 抗体，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。免疫原性更低，诱导抗药物抗体（ADA）的几率较低，因此其导致发热、输液反应等不良反应的可能较小，并避免了因 ADA 影响药物疗效。

● ≧ 3 级 AE 与单纯化疗组相当，绝对值仅高 2.5%

● ≧ 3 级免疫相关 AE 仅 4.1%，≧ 3 级免疫相关肺炎发生率仅 0.6%

「择」取众长，舒格利单抗

开拓晚期 NSCLC 治疗全新局面

舒格利单抗联合化疗可以进一步延长 IV 期初治非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS），相较单纯化疗，能够为患者带来更为持久的临床获益。同时，该药物的免疫原性及相关毒性风险更低。更值得注意的是，舒格利单抗的独特双重作用机制，可以调动人体内的 T 细胞和巨噬细胞「两支部队」歼灭肿瘤细胞。由此，舒格利单抗联合化疗可为晚期 NSCLC 全人群患者一线治疗提供新的治疗选择。

本文转自肺癌康复圈（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）