自闭症治疗新希望!清除特定菌群产物有望治疗自闭症

在过去的十几年中，我们已经知道，大脑和肠道菌群之间存在双向交流，也就是菌-肠-脑轴。

大脑能够通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响肠道功能以及肠道菌群的组成，而肠道菌群及其代谢物也可通过多种途径，直接或者间接影响大脑。肠道菌群不仅调节大脑的发育、成熟和衰老，还管控着大脑髓鞘形成、血脑屏障功能 、小胶质细胞的成熟等。

自闭症的发生也受肠道菌群影响，2013年，有研究发现，神经发育障碍的ASD小鼠，肠道菌群的代谢物4EPS明显升高。在3-12岁的ASD儿童患者血液中，4EPS的水平也显著高于正常儿童。

近日，传来了好消息，针对4EPS进行治疗的口服药物AB-2004完成1b/2a期临床试验，初步证明：

药物AB-2004是一种口服小分子螯合剂，一种高表面积的球形碳吸附剂，对尿毒症毒素具有亲和力，包括肠道细菌来源的毒素，如单纯酚、4EPS、对甲酚硫酸酯（pCS）和对甲酚葡糖苷酸（pCG），以及吲哚衍生物3-吲哚醇硫酸盐（3IS）和马尿酸，基于啮齿动物模型和慢性肾脏病患者的证据40和肠易激综合征。

口服时，当相关的芳香代谢物通过胃肠道而不被吸收并最终排出体外时，它会结合并隔离相关的芳香代谢物，从而有效地降低全身代谢物暴露。

已有研究表明，这种药物能够显著降低自闭症谱系障碍（ASD）青少年患者的血液和尿液中的4EPS水平，并改善他们的易怒和焦虑情绪。在治疗8周后，对焦虑和烦躁以及胃肠道健康的事后分析中最为显著。

在这项期临床试验中，共招募26名ASD青少年患者（平均年龄14岁），均表现有焦虑、易怒行为，且伴有胃肠道功能障碍。

参与者在4周的磨合期内进行筛查，随后在第0-2周，第2-4周和第4-8周进行剂量递增，并在试验后4周进行随访。ABC-SW，异常行为清单 - 社交退缩;体重指数，体重指数。

研究结果

结果显示，患者的易怒、焦虑行为经AB-2004药物治疗后得到明显改善。

a、b：焦虑评分变化；c、d：易怒评分变化

此外，服用AB-2004药物治疗能够显著降低参与者的全身循环系统中，4EPS、pCG、pCS、3IS、HPHPA、HPAA等关键肠菌代谢物的水平。

还有一个重要问题需要解答，那就是是否安全？

研究表明，AB-2004在所有剂量水平上都具有良好的安全性和耐受性，没有发生与药物相关的严重不良事件，大多数轻度或中度不良反应属于胃肠道功能障碍。

总体来说，根据本文描述的最近完成的开放标签试验的数据，AB-2004在青少年ASD人群中使用是安全的，耐受性良好，没有与该药物相关的严重不良事件。

仍需等待自闭症治疗药物

目前，尚无批准用于治疗ASD核心症状的药物疗法。

利培酮和阿立哌唑两种药物目前已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗ASD患者的烦躁不安。

烦躁行为在儿科ASD中很常见，对儿童发育，行为治疗的接受程度以及儿童/照顾者健康相关的生活质量有重大影响。

这两种药物都是非典型的抗精神病药物，并且与一系列副作用有关，例如嗜睡、代谢改变、体重增加、白细胞减少和迟发性运动障碍。此外，在阿立哌唑的 3 期研究中，基于高易激惹水平（ABC-I ≥18）的纳入标准，在药物组中，反应率或ABC-I评分提高25%和CGI-I≤2的个体百分比为49-56%，安慰剂组的反应率为34.7%。

在这项研究中，一项事后分析显示，在符合类似标准（分别为ABC-I 18或15）的亚组中，反应率为75%和82%，AB-2004的结果看起来要比阿立哌唑更乐观。

良好的临床安全性使AB-2004成为目前可用的ASD烦躁药物的有吸引力的潜在替代品。

根据这项安全性和耐受性研究的结果，目前正在进行一项安慰剂对照随机试验，以测试AB-2004在ASD队列中的影响，该队列旨在报告烦躁的变化。

对于ASD儿童，尚需时日用上该药物，不过我们已经看到了希望。

Stewart Campbell, A., Needham, B.D., Meyer, C.R. et al. Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial. Nat Med (2022). doi.org/10.1038/s41591-022-01683-9