对话肺炎疫苗研发者，他阻止了 150 万人的死亡

乔治·西博（George Siber）记得很清楚，无拘无束的童年曾飘过一丝阴云。有那么几个夏天，他们这些孩子都被大人厉声训导，不能去公共泳池游泳。

那是 1940 年代，美国正经历小儿麻痹症的大流行。这种疾病传染性极强，一度每年导致超过 35000 人瘫痪，数千名儿童死亡。它的传播途径之一是粪口传播，孩童在水中一起嬉耍时便可能被传染。因而，闪着夏日光彩的游乐场所，成为了家长避之不及的病毒温床。

小孩子不解，只觉得憋闷。“夏天到了却没办法去游泳，对小孩子来说，这可是天大的事情。”

1953 年的公共健康海报，指导人们该如何预防脊髓灰质炎 ｜yale school of medicine

麻疹、肝炎、禽流感，直到新冠……每一代人都有足以让他们闻之色变的“词汇”。它们不仅带来病痛，还在人群中引发恐慌、歧视，限制人们的自由流动。

疫苗的出现改变了人们束手无策的局面。一代代研发者与病菌争夺时间与空间，直到有一天，它们存活的空间被挤压至几乎不见。

要成为猎人

时间来到 1970 年代，西博在哈佛医学院传染病学科担任临床研究员，并计划成为一名医生。在波士顿儿童医院的研究实验室，他见到了彼时年近八十的约翰·恩德斯（John Enders）。

1949 年，恩德斯与同事发明出一种技术，能够在含有活细胞的实验室烧瓶中体外培养脊髓灰质炎病毒。这为科研带来了极大的便利。在此之前，人们广泛认为，对环境十分苛刻的病毒只能在胚胎（受精卵）中生长。

利用这种组织培养技术，病毒学家乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）制作出了世上第一剂小儿麻痹疫苗，最终在全球大部分地区根除了这一疾病。

恩德斯团队也因为这项研究获得了1954 年的诺贝尔医学奖。

恩德斯的发现开创了疫苗的“黄金时代” ｜ST. PAUL’S SCHOOL

疫苗是 20 世纪最重要的发明之一，它让人类的寿命比 100 年前延长了 30 年，但它们的研发者却常籍籍无名。恩德斯简短的维基百科界面最后，写着他继续从事病毒学研究， 直到 80 岁才从实验室退休。

在最后的时光里，恩德斯仍然每日满怀激情地在实验室和儿童医院之间穿梭。他会在周五组织团队成员一起吃午餐，并在圣诞节邀请大家去家里聚会。每个人要从圣诞帽中挑出一个同事的名字，并为自己选中的那个人写一首诗，这成为了实验室的一项传统。

西博记得，每当他从临床医院看完病人回来，看到活跃在各类仪器之间的恩德斯，“我会对自己说，天呐，我可以给人看一辈子的病，但都达不到他这样的影响力。”

处于职业初期的西博因此受到极大的鼓舞，并最终选择从临床治疗转向了疫苗研发。

1957 年瑞典的儿童接种脊髓灰质炎疫苗 ｜ Wikipedia

彼时，他的实验室导师同样是两位疫苗研究者，波特·安德森和大卫·史密斯。他们正专注于 B 型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗的早期开发。当时 70% 的脑膜炎都由这种细菌引起，对于婴幼儿来说尤其危险。

“我能看出，这些人正在研究一些非常重要的东西，一旦成功就能带来巨大的改变。”西博回忆道，“长话短说，他们成功了”——对应疫苗的出现，让每年由 Hib 引发的血行性感染和脑膜炎病例数，下降了超 99%。

延续着两位导师的思路，西博很快找到了自己想要攻克的对象——与 Hib 关系密切的表亲，肺炎链球菌。

病毒在逃窜

西博在儿童医院工作时，接触到了许多患有白血病和淋巴瘤的儿童。他发现，他们之中许多人都被非常严重的肺炎链球菌感染折磨着，在一两天内就会死亡。

但在当时并没有更好的儿童疫苗可以提供，因为白血病和淋巴瘤患者无法为自己制造抗体。唯一的一种方式是通过让患儿的父母接种成人疫苗，再提取他们的血液，提纯出抗体，输回到儿童的体内。

这种方法的制作过程非常漫长，且极其昂贵，很少有人能够负担。“幸运的是，后来我们有了疫苗，不再需要这种产品了。”

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2000 年，西博研发的，针对肺炎链球菌的第一款结合疫苗 Prevnar 7 通过 FDA 批准上市。它采用了跟 Hib 类似的制作方式：通过将细菌周围的复合糖（多糖）与无害蛋白质连接而制得，“欺骗”身体产生抗体。

西博和他导师采取的方法是，将多糖结合到蛋白质上。当免疫系统对蛋白质作出反应时，它也会对多糖作出反应。通过这种方法制作出来的疫苗，被称为结合疫苗。结合疫苗的研发成功，使得无法对多糖疫苗产生免疫反应的婴儿得到保护。

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这类疫苗的出现，完美阐释了不同医药技术代际之间的交接。

《疫苗的故事》一书如此描述这项技术在当时的意义，“细菌疫苗的开发恰逢其时。各类不同抗生素的广泛应用，已经使得包括肺炎链球菌在内的多种细菌对抗生素产生了耐药性……到头来，疫苗很有可能成为我们抗击细菌感染最后的、唯一的机会。”

Prevnar 7 这款疫苗的效果立竿见影。但接下来，让西博在内的研究者都没料到的事情发生了。

Prevnar 7 是一款针对婴儿的疫苗，最初的要求是在 2 月龄到 15 月龄的儿童，进行四次疫苗注射，后来逐渐延长到 5 岁。名称中的 7 是七价的意思，指的是这款疫苗针对了七个在推出时最为常见的肺炎链球菌型别，它们在当时导致了美国 80% 的患病。

让研究者感到惊讶的是，投放市场只四五年的时间，不仅在 5 岁以下的儿童中这七种肺炎链球菌的发病下降了几乎 80%，社区里未接种的成年人和老年人中，发病也出现了显著的大幅下降。

进一步的研究之后他们发现，婴儿是肺炎链球菌向其他人群传播的驱动者。只要保护了婴儿，就也会大大减少肺炎链球菌在老年人中的感染，对这一脆弱群体也带来保护。“这就是群体免疫。”

但工作并没有在这里结束。他们意识到，随着一开始广泛流行的七种类型变得罕见，一些其他未被疫苗覆盖的肺炎链球菌型别的感染数量开始上升，取而代之。于是，他们又制作了新一代的 13 价疫苗，增加了对另 6 个肺炎链球菌型别的预防保护。

Prevnar 13 至今仍然在使用，是全世界各地最常见的肺炎链球菌疫苗。就在今年，一款 20 价的疫苗也被许可用于儿童。

引入疫苗后，美国侵入性肺炎链球菌感染患病率变化（蓝色为 5 岁以下孩童；红色为 65 岁以上老人）｜Wikipedia

战胜疾病之前，先直面怀疑与恐惧

中国可以说是西博的第二居所。

新冠大流行之前，他与妻子每年都会来中国三到四次，每次呆上一个月甚至更久，作为顾问，为许多中国的医药公司和机构提供咨询。

就在我们和他见面前不久，他刚刚参加了盖茨基金会组织的一系列关于母婴免疫的会议。西博几乎一生的研究都专注于对于婴幼儿的保护——婴幼儿十分脆弱，比如说他一直在研究的 RSV 病毒，最严重的就通常发病于刚出生的头四五个月；他们却又不能立刻接种许多疫苗，带来即刻的保护。

近些年，科学家发现了一个新的方向：母亲可以将疫苗保护传给自己的孩子。这种保护通常最好的接种时间是在怀孕的第三个月。

西博意识到这种方式推广起来是非常困难的。“在任何地方都是这样，而在中国尤其如此。因为在中国，大多数孕妇对于任何药物和疫苗的态度都是，能不使用就不用。” 西博说，“大家对副作用的容忍度很低，即使是疫苗接种后的发烧，也会被认为是一个非常严重的问题。”

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对于这种迟疑，西博并不陌生，自诞生以来疫苗一直处于这样一种审视的眼光中。人们出于各式各样的原因对它并不信任。

西博年轻时，他所在的马塞诸塞州对于疫苗存在强制性的要求，父母在将孩子送到学校时必须符合相应的疫苗接种标准。那时，他所在的实验室就经常接到医生与病人的电话，对疫苗的可靠性提出质询和担忧。还有一些人出于宗教的原因而不愿意打疫苗。

然而，过去二十年里，这种迟疑并没有随着技术进步、监管加强而淡却。全世界范围内，“疫苗犹豫”都在成为一个愈发严重的问题。

新冠疫情让人们前所未有地关注疫苗技术，但也同时加重了许多人的怀疑。有数据显示，包括美国在内的多个发达国家中，有高达 30% 的人直接拒绝接种疫苗。

人们之所以犹豫，一个很重要的因素是，相比于常规的 10 到 12 年的开发期，新冠疫苗从开发到上市的周期短得让人难以置信，大约平均只用了两年——打破了此前腮腺炎疫苗四年开发周期的纪录。

相比于一些人怀疑的“偷工减料”，“抄小路”，西博认为这种加速反而是工业成熟的表现。“学术界、工业界，基金会以及其他参与监管的机构，所有人都把新冠疫苗开发列为优先事项，比如 FDA 过去需要六个月的响应时间，现在变成了三周。”他说道，“还有就是 mRNA 技术，它让我们能够比以前更快地制造出疫苗。”

“事实上， COVID 疫苗已经成为历史上研究最广泛的疫苗之一，有大量的人接受了免疫，并对其副作用进行了仔细的检查。”

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西博坦言，观念的改变是一件非常困难和复杂的工作。“因为他们其实还没有生病。”而当人们继续健康着的时候，没有人知道，自己是因为接种了疫苗而没有生病，还是原本就不会被感染。

即便对于研究者来说也是如此，只有站在更长远和宏观的视角，从广泛的研究数据中才能看到，原来患病人数真的发生了下降。

“我没有更好的建议，唯一的方法是实事求是，当没有数据支撑一些所谓的观点时，（我们有责任）要指出来……除此之外我不知道还能做什么。”

有生之年，期待见证一种疾病的消失

随着美国广泛接种 7 价肺炎链球菌结合疫苗，五岁以下儿童肺炎链球菌性疾病的发病率下降了 94% ，每年住院人数减少了约 17.8 万例。疫苗联盟 Gavi 预估，2011 至 2020 年期间，该疫苗在 Gavi 支持的国家防止了 150 万人的死亡。如今，世界卫生组织将儿童肺炎链球菌疾病列为需要“极高度优先”使用疫苗预防的疾病。

Dr. 乔治·西博 ｜CanSino

在中国，对肺炎链球菌感染的防治也日益重视，但整体来讲，城乡之间的资源差异仍然很大。

比如，上海和成都都已将肺炎链球菌多糖疫苗纳入本地的老年人免疫规划类疫苗清单中，符合接种条件的当地居民可以免费或者付很少的费用即可接种。而前文提到可以保护婴儿的肺炎链球菌结合疫苗 PCV 依然自费且费用高昂，不同地区的资源差异也更大。

2018 年为例，全国 PCV13 平均单剂次覆盖率仅为 7%。其中覆盖率最高的为上海，达 19%，西部地区如宁夏、新疆及西藏则基本无 PCV 供应。

根据北京大学中国卫生发展研究中心 2022 年的简报，全球 5 岁以下儿童肺炎链球菌性疾病病例数最高的 10 个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的 66%，而中国位列第二，占全球总病例的 12%，大约每 1 个小时就有一名中国 5 岁以下儿童因肺炎链球菌感染而夭折。

与此同时，由于抗生素的滥用，或是检测技术的局限，人们很难真正做出诊断，很多时候医生也难以判断一场肺炎究竟是什么病原造成的。对于研究者来说，也只是见到肺炎和中耳炎发病整体下降，才知道疫苗起效了。这让肺炎感染成为一个“被遗忘的杀手”。

因而简报中也呼吁推动 PCV 疫苗纳入全国免疫规划，让所有 5 岁以下的中国儿童都能免费接种。

每年的 11 月 12 日是世界肺炎日｜Unsplash

20 世纪下半叶，疫苗研发进入了暴发式的增长期。Prevnar 肺炎链球菌疫苗之外，在惠氏工作期间，西博还主导了多种疫苗的开发和批准：Acel-Imune 无细胞百日咳疫、 Meningitec 流脑疫苗、Rotashield 轮状病毒疫苗，以及 FluMist 流感疫苗。

与此同时，他还拥有细菌性脑膜炎诊断试剂盒 Bactogen、第一个人类呼吸道合胞病毒免疫球蛋白 RespiGam 的发明专利。

当下的技术也展现出更多激动人心的可能性。近些年出现的 mRNA 技术就让西博感到非常神奇：只是通过了解抗原分子的序列，基于结构生物学就能对它的效果做出预判。

对于疫苗，西博认为，在未来十年或二十年内，人们将有机会针对艾滋病、结核病、疟疾等一些最为棘手的疾病开发出疫苗，甚至不限于感染类的疾病，对癌症、阿尔兹海默症、帕金森，以及自身免疫性疾病也推出疫苗。

在此之前，他就曾参与过一个针对阿尔兹海默症的疫苗项目，也曾参与过癌症疫苗的研发。可惜的是，这一回他们没有成功。

“这个公司去年破产了。”西博释然地笑了笑，“但这就是生物技术，任何公司的成功机会都只有 10%，你要做好心理准备，在通往成功的路上，必然会有很多失败。”

参考文献

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[5] https://conbio.org/mini-sites/smith-fellows/about-the-program/david-h.-smith/

[6] https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/vis/vis-statements/hib.html

[7] https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hib/public/index.html

[9] https://www.health.mil/Military-Health-Topics/Health-Readiness/Immunization-Healthcare/Clinical-Consultation-Services/Types-of-Vaccines#:~:text=Conjugate,not%20able%20to%20recognize%20it

[10] https://m.xinminweekly.com.cn/content/14562.html

作者：翁垟

编辑：biu

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