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新冠病毒太奇特了! 科学家对比新冠病毒与其他常见呼吸道病毒又有一个新发现(组图)

2020-04-24 来源: 奇点网 原文链接 评论5条

新冠病毒真是太奇怪了!

根据《细胞》杂志近期发表的一项最新研究,科学家将新冠病毒与常见的呼吸道病毒进行了对比,发现了新冠病毒的大秘密。在体外研究、动物实验和人类患者中,新冠病毒都表现出了一种奇特的、十分不平衡的免疫特征——在1型干扰素和3型干扰素水平极低的同时,趋化因子和IL-6高表达[1]。

这也就意味着,新冠病毒的感染使得宿主的先天抗病毒免疫降低,但同时却促进了大量的炎性细胞因子产生。

这或许能够解释为什么老年人普遍症状更严重,而健康的年轻人会表现出无症状感染。


图源 | NIAID

想要说明白新冠病毒的特别之处,我们先来简单地聊一聊病毒入侵之后会发生什么。

大体上,机体对病毒感染的生理反应通常在病毒开始复制后启动。在病毒入侵之后,受感染的细胞可以利用多种模式识别受体(PRRs)来检测病毒复制中产生的特殊RNA结构,一旦检测成功,就可以激活下游的转录因子,特别是干扰素调节因子(IRFs)和细胞核因子NKκB。

接下来就是两个主要的抗病毒程序了。第一,通过1型干扰素和3型干扰素启动的细胞抗病毒防御;二,通过趋化因子来招募特定亚群的白细胞。

应对这些免疫机制,不同的病毒也有不同的对抗手段,所以通常机体的反应并不一致,这也就导致了不同病毒感染疾病发病率和死亡率的不同。

那么新冠病毒会表现出什么特点呢?

研究者首先对比了新冠病毒、SARS病毒、MERS病毒、人类副流感病毒3(HPIV3)、呼吸道合胞病毒(RSV)和甲型流感病毒(IAV)这几种呼吸道病毒,从感染细胞培养物中获取RNA进行测序来估算病毒载量,通过转录组来评估细胞反应。

*表示低MOI

A549肺泡细胞明显不容易受新冠病毒感染,研究者认为这是由于A549中ACE2表达较少。只有增加ACE2表达水平,新冠病毒的核衣壳才会表达。但是,尽管此时新冠病毒载量有了大幅度的上升,但是却并没有出现1型干扰素和3型干扰素相关通路的激活。

当研究者使用十倍的病毒来感染,感染复数(MOI),也就是感染时病毒与细胞的比例达到2,此时就可以顺利表达1/3型干扰素了,不过感染24小时之后和低MOI情况下病毒载量是相似的。

接下来研究者分析了感染细胞转录组的变化,与其他病毒相比,新冠病毒感染细胞的反应明显不同。

简单来说,SARS病毒、MERS病毒、IAV表现基本一致,感染后24小时形成了对抗病毒免疫的整体抑制;HPIV3和RSV在干扰素和干扰素刺激基因(ISGs)上反应相似,都有高表达。

有趣的是,在低MOI的情况下,新冠病毒感染并不会引起显著的1/3型干扰素表达,但有部分ISG表达,以及非常特殊的促炎细胞因子表达。


各组感染细胞的转录谱对比

考虑到这几组实验使用的细胞系并不一致,研究者又在正常人支气管上皮(NHBE)细胞中对比了新冠病毒、IAV、突变IAV以及添加干扰素后感染的反应,结果也是一致的。

新冠病毒感染之后,虽然干扰素表达完全缺失,但仍然会引起强烈的趋化因子和炎性细胞因子表达,包括CCL20、CXCL1、IL-1B、IL-6、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL2、CXCL16和TNF。

新冠病毒感染引发的转录明显规模更小,基因也明显不同

当然了,体外研究诸多限制,在体内是否也会是同样的结果呢?

根据前人的研究,雪貂是研究新冠病毒比较合适的模式动物。通过鼻腔感染、并从洗鼻液中检测病毒载量,研究者发现在感染后3天出现病毒复制高峰,随后持续下降,并在第14天完全清除。

新冠病毒载量的变化

同步的,研究者在感染后3天观察到了细胞因子反应的开始,主要是CCL8和CXCL9。随后虽然病毒载量下降,但细胞因子反应仍然在持续增加,病毒清除之后仍有IL-6和IL1RN存在。

与IAV相比,新冠病毒引起的基因转录表达要少得多,但是在细胞死亡和白细胞活化等功能上的诱导更强。

可见新冠感染之后细胞因子反应的持续增加

这样的感染特征在现实中的新冠患者身上也是成立的。

研究者检测了2例新冠肺炎死亡患者的肺组织样本和2名匹配的健康人肺组织样本,发现二者转录谱之间有2000个以上差异基因,尤其是与先天免疫和适应性免疫有关的基因。

为了进一步扩大规模,研究者还获取了两组新冠患者及其他呼吸道疾病患者的血清,两组的人数均为24人。

新冠患者中检测不到1/3型干扰素,细胞因子和趋化因子水平则很高,包括IL-6、IL-1β、IL1RA、CCL2、CCL8、CXCL2、CXCL8、CXCL9、CXCL16等。

CXCL9和CXCL16招募T细胞和NK细胞,CCL8和CCL2招募巨噬细胞/单核细胞,CXCL8则招募嗜中性粒细胞,研究者认为这些趋化因子是新冠患者病理学特征的主要驱动因素。

无干扰素反应,但细胞因子反应非常活跃

总的来说,在低MOI时,新冠病毒并不会启动干扰素反应,在高MOI才会如此,这可能是有助于新冠肺炎的进展的。

另一方面,新冠病毒会引发强烈的趋化因子和炎性细胞因子表达,尤其是IL-6与IL1RA,这是细胞因子释放综合征(CRS)的显著特征,这两者的关联也提示了诸如托珠单抗和阿那白滞素的潜在治疗作用。

新冠病毒引起的这种不平衡的免疫反应,很容易让我们想到,对免疫功能受限的老年人来说,早期对病毒的抑制恐怕是更弱的,所以这类人群成了新冠的重点受害者,而相对强健的年轻人更容易出现无症状感染。

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最新评论(5)
Jo Zhzh 1个月前 回复
非常好的研究,有助于改进治疗方式方法,完善防控措施,问题是政客的信仰都不是科学
万山红叶 2020-04-24 回复
这个病毒太诡异了!
Rechel-L 2020-04-24 回复
病毒概念困住大量医生的心!疫情必须要有中医大局观。而现在整个世界是用西医观念主导的,中医千万不能被这种思维左右!西医人士指点中医大夫,你这个理论不对那个基础不算,我想谢谢那些人少说为妙,阴阳五行和君臣佐使配伍都不懂,没得谈。看结果吧。西方经典经济学的狭隘与欺骗,更像西医对人体的治理,除了灭菌和外科缝合,他发挥不出更多。
喻小骚宝了个宝 2020-04-24 回复
美国造出来的,肯定与众不同
糖筱糖爱吃糖 2020-04-24 回复
美国军方也许知道其中的秘密。


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