结直肠癌靶向治疗再传佳音 呋喹替尼进入国家医保目录

11月28日，2019年国家医保谈判结果和最新医保目录公布，礼来/和黄医药共同研发的国产结直肠癌靶向新药呋喹替尼正式进入医保。呋喹替尼是第一个真正由中国自主研发的靶向药，2018年9月通过优先审批审评程序获批1类新药上市，用于晚期结直肠癌的治疗。如今呋喹替尼进入医保，意味着极大得提高了晚期结直肠癌患者的药物可及性，为更多患者带来了福音。

喜讯传出，丁香园于近日采访了呋喹替尼（爱优特®）研发的 PI 之一，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长、同济大学附属上海东方医院李进教授，请他就呋喹替尼带来的结直肠癌治疗改变谈了自己的观点。

晚期结直肠癌：我国乃至全球共同面对的沉重负担

结直肠癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居第 4 位1。每年我国新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万2，其中以北京、上海等发达地区发病率尤其高。随着人们生活水平的提高和生活方式的渐趋西方化，我国结直肠癌的发病率和死亡率仍然呈现持续上升的趋势，给社会带来了沉重的疾病负担。

由于早期结直肠癌症状不明显，加之过去缺乏行之有效的筛查，近一半患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态，治愈可能性几乎为零。据统计，约50-60%的结直肠癌患者会出现转移，20-34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移3,4。随着公众健康意识的提升，全球包括我国结直肠癌筛查计划的开展，对于结直肠癌早期发现和提升 5 年生存率发挥了重大的作用。但是，肿瘤早期发现仍存在一定难度，以及人口老龄化进程，都决定了仍有大量的晚期患者。

近年晚期结直肠癌治疗有了很大发展，约13%-20%最初无法根除的患者经新辅助治疗后可以转化为可切除5,6。当病变可切除时，可通过手术达到治愈的目的，而对于不可进行手术切除的患者，控制疾病进展的同时，仍需要延长患者生命和症状管理，改善患者生活质量7,8，因此建议给予化疗或化疗加靶向治疗。但是，经过传统的一线、二线标准化疗出现进展后，仍有部分患者体能状况较好，生存欲望强烈，而目前三线治疗可供选择的方案却有限，尤其是缺乏中国自主研发的药物。因此，满足晚期患者三线治疗的需求，让结直肠癌 5 年生存率有明显提高，不仅是医患双方的心愿，也符合我国建设｢2030 健康中国｣的伟大目标。

呋喹替尼：中国人自主研发的首个抗血管生成靶向药物

近年来，随着靶向治疗药物的进展，转移性结直肠癌患者有了更多选择。呋喹替尼作为一种高选择性抑制血管内皮生长因子受体的口服酪氨酸激酶抑制剂，它的问世极大满足了结直肠癌晚期患者治疗的需求，其III期临床FRESCO研究今年6月全文发表于国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上。这是中国抗肿瘤新药临床研究第一次发表在JAMA，显示了国际学术界对呋喹替尼的认可，表明呋喹替尼的研发达到了世界先进水平。

FRESCO研究是一项在国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究9,10。由李进教授和解放军第八一医院秦叔逵教授共同牵头完成，旨在评估呋喹替尼治疗二线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。研究达到了试验预设的所有终点。呋喹替尼组患者的中位总生存期（mOS）为 9.3 个月，较安慰剂组显著延长 2.7 个月，降低死亡风险 35%；中位无进展生存期（mPFS）也显著延长，有安慰剂组的 1.8 个月延长至 3.7 个月，疾病进展或死亡风险降低 74%，疾病控制率（DCR）高达 62.2%,中位疾病稳定时间长达 5.5 个月。此外，安全性评估上，呋喹替尼的总体安全性良好，常见的不良反应与靶点相关，临床上可以有效管理；3~4 级肝功能异常的发生比例，呋喹替尼和安慰剂组接近。总之，FRESCO 研究已显示出呋喹替尼用于治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性。

FRESCO 研究

基于FRESCO研究结果和最新获批的适应症，呋喹替尼以I级推荐被《2019中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌指南》纳入，推荐用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者的治疗，无论RAS或BRAF突变状态。并被写入《2018版中国结直肠癌肝转移诊断及综合治疗指南》，作为对于化疗失败后的转移性结直肠癌治疗推荐。这意味着一、二线化疗失败的患者能够有机会继续接受进一步的治疗，获得更多生的希望。

值得提出的是，FRESCO研究高质量的完成，与研发团队的精诚合作密不可分，尤其是两位PI对研究进程的密切监督和严格到近乎苛刻的质控，使得团队创造了中国大型多中心临床研究病人脱落率仅1.8%的惊人记录，而国际上评判高质量临床研究的指标是脱落率低于10%。

晚期肠癌的全程管理 需要一个｢化疗假期｣的口服靶向药

呋喹替尼为中国广大的晚期结直肠癌患者的靶向治疗提供了值得信赖的选择，从晚期肠癌病人的全程治疗来看，呋喹替尼也为患者提供了一个｢化疗假期｣的可能。

对于很多晚期结直肠癌患者，经过一线、二线化疗后出现进展时，体力消耗严重，心理上也会比较抗拒接下来的治疗，因此接下去的治疗会更倾向于口服靶向药物。呋喹替尼确实给医生和患者提供了一个新的选择，呋喹替尼治疗的期间可以帮助患者从之前的化疗中解脱，获得｢化疗假期｣，能够让患者恢复体力，以更好的状态进入下一阶段的治疗。

呋喹替尼的｢今天｣和｢明天｣

呋喹替尼的探索远远不止于晚期结直肠癌，目前呋喹替尼正在开展多项研究以拓展其临床适应症，针对胃癌的III期临床研究FRUTIGA评估了呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药疗法治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性，预计2020年完成患者招募，期待能给患者带来好消息。

免疫联合治疗是当前的热点，呋喹替尼与PD-1单抗联合是否能创造强强联合的新奇迹值得期待。目前两项相关的临床试验也正在开展，旨在明确呋喹替尼联合免疫治疗的治疗疗效。与此同时，呋喹替尼用于结直肠癌患者的真实世界研究也已经启动，希望能在更接近临床真实的环境中进一步观察呋喹替尼的抗癌疗效。

如今，呋喹替尼进入国家医保，为提升药物可及性提供了有力保障，大幅降价使得患者的经济负担极大降低，让广大医生和患者都看到了希望。正如李进教授所说：｢能让病人用到最好的药，这是我们医生所希望的，我们希望能够帮助到每个病人。｣

参考资料：

1.Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. Cancer statistics in China, 2015. CA: a cancer journal for clinicians. 2016 Mar;66(2):115-32.

2. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会医政医管局, 中华医学会肿瘤学分会. 中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）[J]. 中国实用外科杂志, 2018(10):1089-1103.

3. Stokesberry S, Van Schaeybroeck S, Kyula J, et al. 379 POSTER The role of Src-family kinases in the activation of the EGFR following chemotherapy[J]. EJC Supplements, 2006, 4(12): 117.

4. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23:2479-516.

5. Sharma S, Camci C, Jabbour N. Management of hepatic metastasis from colorectal cancers: an update[J]. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery, 2008, 15(6): 570-580.

6. 中华医学会外科学分会胃肠外科学组, 中华医学会外科学分会结直肠外科学组, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, et al. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)[J]. 中华消化外科杂志, 2018, 17(6):527-539.

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Colon Cancer. Version 2, 2017.

8. Glimelius B,et al,Ann Oncol 2010 ; 21(55) : v82-v86 2016 ESMO共识指南：转移性结直肠癌患者的管理.

9. Li J, Qin S, Xu R H, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial[J]. Jama, 2018, 319(24): 2486-2496.

10. 秦叔逵，李进，徐瑞华等. 呋喹替尼三线治疗中国转移性结直肠癌的III期临床研究（FRESCO）中的肝转移亚组分析. 2019 CSCO年会.

编辑：孙瑜

题图来源：站酷海洛Plus

配图来源：参考文献