Y药来了！全球首个CTLA-4抑制剂“逸沃”登录中国

近日，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃®（伊匹木单抗，Y药）在中国上市，这是国内首个也是目前唯一获批的CTLA-4抑制剂，将与PD-1抑制剂欧狄沃®（纳武利尤单抗，O药）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内第一个也是目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。为提升患者用药可及性，中国癌症基金会同步启动患者援助项目，在原欧狄沃患者援助项目基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症，以减轻患者治疗经济负担。目前，逸沃已经正式登陆中国，可以买到了！

此次，癌度邀请到了CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授接受访谈，就胸膜间皮瘤的疾病特征、预后及治疗现状，以及双免疫治疗的突破性意义做了深入沟通。

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“胸”有成竹：生存获益持久，创造历史

让我们把时间回溯到今年6月11日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液，俗称O药）联合逸沃®（伊匹木单抗注射液，俗称Y药）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。该获批使得“免疫双子星”成为15年来首个为恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新系统性疗法，中国双免疫治疗时代正式开启！

恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。中国每年确诊病例约为3,000例，占亚洲新发病例的1/3。石棉是恶性胸膜间皮瘤的主要发病诱因。作为石棉生产和使用大国，我国恶性胸膜间皮瘤的发病呈逐渐增长之势。

陆舜教授表示，恶性胸膜间皮瘤早期症状不明显，大多数患者在就诊时已为晚期。它的临床症状主要表现为胸痛，后期会出现胸闷气短的症状。

谈及恶性胸膜间皮瘤的治疗，陆舜教授分享道，恶性胸膜间皮瘤预后较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12至14个月之间，五年生存率约10%。培美曲塞联合铂类治疗是传统标准治疗手段，在过去的15年中，全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。

直到CheckMate-743临床研究出现，成为了首个且目前唯一证实一线免疫治疗相比联合化疗能够改善不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究。而正是该研究为双免疫治疗恶性胸膜间皮瘤适应症的获批提供了可靠的循证医学证据。

据悉，该研究总共入组605例既往未经治疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者，以1：1的比例随机分配至欧狄沃®联合逸沃®组（303例）或培美曲塞联合铂类的化疗组（302例），以所有随机患者的总生存期（OS）为主要研究终点，其他疗效结局指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。

O+Y双免疫总生存持续显著获益

相比化疗组，O+Y双免疫治疗组死亡风险降低了27%；且无论组织学类型如何，总生存期均获得改善。

CheckMate-743研究数据显示，O+Y双免疫治疗组中有近1/4的患者生存时间超过三年，中位OS达到了18.1个月，化疗组为14.1个月 (风险比[HR]: 0.73)，死亡风险下降27%。

图1.CheckMate-743研究中双免疫联合治疗组与化疗组三年OS随访数据

作为CheckMate-743中国主要研究者，陆舜教授指出，双免疫治疗建立了新的治疗标准。根据 CheckMate-743研究结果，双免疫组患者的中位生存期达到了18.1个月，对于晚期胸膜间皮瘤来讲，这个中位数据已经足以改变标准治疗。

近1/4患者存活时间超过三年

在CheckMate-743研究中，接受O+Y治疗的患者1年和2年OS率分别为68%和41%，显著高于化疗组的58%和27%的比例。而随访至3年时患者已停止治疗至少1年，此时接受O+Y治疗的患者3年OS率为23%，显著高于化疗组（15%），双免疫联合治疗组的3年OS率是化疗组的约1.5倍。这意味着接受双免疫治疗的患者中，近4个患者中就有1个人可活过三年以上，而化疗组仅有15%存活超过三年。O+Y一线治疗仍能使晚期MPM患者持续获益。而且从生存曲线可以明显看出，随着随访时间的延长，双免疫联合治疗的生存优势越发明显，患者长期生存的提升十分可观。

陆舜教授指出， CheckMate-743研究3年随访结果显示，双免疫组患者三年生存率达到了23%，有1/4患者存活时间超过三年，可以说更进一步证实了双免疫的长期生存获益。

双免疫治疗组患者疾病缓解更长

• 双免疫治疗组患者的客观缓解率 (ORR) 与化疗组相当；

• 双免疫治疗组中患者的中位持续缓解时间（mDOR）为11.6个月，而化疗组为6.7个月。中位持续缓解时间提升了4.9个月，达化疗的1.7倍，证实了双免疫治疗对疾病缓解更深更长；

• 对O+Y有应答者，有接近三成（28%）患者在应答开始后3年仍持续应答。这部分患者很有可能获得更长的生存时间，超过5年、10年都是有可能的。而在化疗组中该比例为0%。无论组织学类型如何，双免疫治疗均能为患者带来更长的持续缓解时间，表明O+Y组合的临床应用具有很大的普适性。

图2.CheckMate-743研究PFS及ORR/DOR数据

机制独特，安全性良好

谈到双免疫组合的独特机制，陆舜教授表示，欧狄沃联合逸沃是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助杀伤肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制，能够产生1+1 >2的效果。在保证疗效的同时，安全性也得到了兼顾。在CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与化疗组相当，两组的总体TRAEs发生率分别为80%和82%，3-4 级TRAEs发生率分别为31%和32%。事后分析发现，由于TRAEs终止双免疫治疗并未对患者的长期获益产生负面影响：在因为不良反应停药的患者中，mOS为25.4个月，3年总生存率（OS）37%！整体来讲，双免疫治疗的副反应是可控的。

图3.CheckMate743研究3年随访因TRAEs中断治疗患者的

疗效数据

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“胸”中有数：患者援助项目启动，

提升药物可及性

为了帮助更多患者实现高质量的长期生存，提升创新药物的可及性，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增了恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者，可自愿提出“欧狄沃联合逸沃”治疗的援助申请。

欧狄沃药品援助方案

将根据获批的恶性胸膜间皮瘤适应症，按欧狄沃使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。

1）按照公斤体重（3mg/kg，每2周一次方案）治疗，援助方案为 “3+3，3+X”。

符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内，自付3次后，可以获得后续3次治疗药物的援助（3+3），在后续治疗中，再自付3次，即可获得本年度剩余的所有药品援助（3+X）。简而言之，在一个申请年度内最多自付6次，即可获得该年度内剩余的药品援助。患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。

2）按照固定剂量（360mg，每3周一次方案）治疗，援助方案为 “2+2，2+X” 。

符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内，自付2次后，可以获得后续2次治疗药物的援助（2+2），在后续治疗中，再自付2次，即可获得本年度剩余的所有药品援助（2+X）。简而言之，在一个申请年度内最多自付4次，即可获得该年度内剩余的药品援助。患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。

逸沃援助方案

将采用“1+3”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过，自付1次后，即可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请，直至24个月或疾病进展。

以体重60公斤的患者为例，若采用按公斤体重的方式进行治疗，欧狄沃患者援助部分将采用“3+3，3+X”的模式，而逸沃的援助方案为“1+3”。按照O药使用剂量3mg/kg，每两周一次的方案，60kg体重的患者O药年自付费用为人民币110,652元（全年自付6次）。Y药使用剂量和周期为1mg/kg，每六周一次。目前Y药的市场价格：50mg为28,000元。60kg体重的患者Y药年自付费用为人民币56,000元（全年自付2次）。

对于符合援助标准的患者而言，欧狄沃联合逸沃的年自付费用有望降低到16.7万元，较上市价格最高降幅可达76%。

如果患者选择固定剂量360mg、每3周一次的O药治疗方案联合Y药，经过患者援助计划，每年节省的费用同样也是76%。

凡符合项目标准的患者可依据要求和流程提出申请。项目新适应症的申请流程、项目材料将在中国癌症基金会官网（http://www.cfchina.org.

cn/）及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布，或拨打项目热线400-669-0906咨询。

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“胸”怀大志：初露锋芒，未来可期

胸膜间皮瘤只是免疫双子星治疗在中国的首秀。自2015年10月欧狄沃联合逸沃成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗以来，目前已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。此次中国“免疫双子星”的获批，也将全面触发中国双免疫的崛起！

谈到双免疫在其他瘤种的应用，陆舜教授表示，欧洲和美国双免疫治疗已经获批了肺癌适应症。在中国，目前双免疫在肺癌适应症中的研究也在进行中。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。展望未来，这一引领肿瘤治疗模式转变的创新方案有望在更多瘤种的治疗中发挥更大的作用，为广泛人群提供“去化疗”和“少化疗”的可能，为患者带来更多的治疗选择。

截至目前，百时美施贵宝在国内开展的免疫临床研究已经超过30个，涵盖多个高发瘤种，包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌以及尿路上皮癌等，以满足患者最迫切的治疗需求。

治愈癌症，或仍是梦想，但我们等待梦想照进现实的那天早日到来。随着逸沃这样的创新药更多的问世，医生就有了更先进的武器，患者也有了更多延续生命的希望。这场与癌症的博弈，我们比任何时候都更有可能取得胜利。

本文转自肺癌康复圈（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）