NIAID研究：基于mRNA的实验性HIV疫苗在动物试验中显示出前景

与未接种疫苗的动物相比，接受这种实验性疫苗和多次加强针接种的猕猴每次暴露于猴/人免疫缺陷嵌合病毒(SHIV)的感染风险降低了79%。这项研究由NIAID免疫调节实验室的Paolo Lusso博士领导，并与NIAID的其他科学家、Moderna公司的调查员和其他机构的同事合作。

“尽管全球研究界进行了近四十年的努力，但预防艾滋病毒的有效疫苗仍然是一个难以实现的目标，”论文共同作者、NIAID主任安东尼·福奇说。“这种实验性mRNA疫苗结合了几个特点，可能会克服其他实验性HIV疫苗的缺点，因此代表了一种有希望的方法。”

该实验性疫苗的工作原理与mRNA COVID-19疫苗类似。然而，该疫苗不是携带冠状病毒刺突蛋白的mRNA指令，而是提供制造两个关键HIV蛋白--Env和Gag的编码指令。接种动物的肌肉细胞将这两种蛋白质组装起来，产生病毒样颗粒（VLPs），其表面上有许多Env的拷贝。尽管它们不能引起感染或疾病，因为它们缺乏HIV的完整遗传密码，但这些VLPs在刺激适当的免疫反应方面与整个传染性的HIV相匹配。

研究人员报告说，在对小鼠的研究中，两次注射形成VLP的mRNA疫苗在所有动物中诱发了中和抗体。由mRNA指令在小鼠体内产生的Env蛋白与整个病毒中的Env蛋白非常相似，这是对以前实验性HIV疫苗的一种改进。Lusso博士说：“在每个VLP上显示多份真实的HIV包膜蛋白是我们平台的特殊功能之一，它密切模仿自然感染，并可能在激发所需的免疫反应方面发挥了作用。”

该团队随后在猕猴身上测试了Env-Gag VLP mRNA疫苗。疫苗方案的细节在不同的接种动物亚群中有所不同，但都涉及到用经过修改的疫苗来激发免疫系统，以优化抗体的产生。启动后，在一年内进行多次加强针接种。加强针疫苗包含Gag mRNA和Env mRNA，它们来自原始疫苗中使用的HIV分支以外的两个分支。研究人员使用多种病毒变体来优先激活针对Env中更保守的“共享”区域--广义中和抗体的目标--的抗体，而不是针对每个病毒株中不同的更多可变区域。

尽管提供的mRNA剂量很高，但疫苗的耐受性很好，只对猕猴产生了轻微的、暂时的不良反应，如食欲不振。到第58周，所有接种疫苗的猕猴都产生了针对12种不同HIV病毒株的测试小组中大多数病毒株的可测量水平的中和抗体。除了中和抗体外，VLP mRNA疫苗还诱导了强大的辅助性T细胞反应。

从第60周开始，免疫的动物和未免疫的猕猴对照组每周通过直肠粘膜暴露于SHIV。由于非人灵长类动物对HIV-1不敏感，科学家们在实验中使用嵌合SHIV，因为这种病毒在猕猴中会复制。经过13次每周的接种，七只免疫猕猴中的两只仍然没有被感染。其他免疫动物的感染总体上有所延迟，平均在8周后发生。相比之下，未免疫的动物平均在三周后就会被感染。

“我们现在正在完善我们的疫苗方案，以提高产生的VLPs的质量和数量。这可能会进一步提高疫苗的效力，从而降低产生强大免疫反应所需的主要接种和加强针强接种次数。”Lusso博士说：“如果确认安全有效，我们计划在健康的成人志愿者中进行这种疫苗平台的一期试验。”