​瞄准自身免疫与代谢类疾病临床用药空白，「和度生物」开发基因工程细菌活体药物

基因治疗是目前最受关注和最有前景的新药研发方向之一，不过递送一直是最关键的挑战，对整个领域的发展有相当重要的影响。目前常见的递送方法包括病毒载体和非病毒载体。

非病毒递送中，将肠道细菌作为递送载体正在医药研发领域兴起。细菌载体基因治疗即是通过基因编辑和合成生物学等技术，将治疗疾病的基因整合到非致病细菌的基因组中，构建工程菌株并递送到人体部位，譬如肠道，使之在体内发挥 “药物工厂” 的作用，生产出基因药物，治疗调节肠道代谢或免疫治疗相关疾病。

成立于2019年的和度生物技术有限公司（CommBio Therapeutics，以下简称“和度生物”）即是国内首批从事细菌载体基因治疗的新药研发公司之一。 其核心研发思路在于通过肠道递送基因工程菌等方法调节肠道免疫、代谢等功能和疾病信号，通过CRISPR-Cas9等基因编辑方法，将潜在的疾病治疗基因整合至细菌染色体的特定位点，构建基因工程菌并将之开发成一种活性生物药，目前主要针对代谢和自身免疫疾病等领域。

目前，和度生物已启动了数个针对不同疾病的基因工程菌项目，包括苯丙酮尿症、炎症性肠病等代谢罕见病和自身免疫疾病，首批优先项目已在准备与三甲医院合作开展临床研究（IIT），计划在2023年开始临床试验。

图片来源：IC Photo

在和度生物创始人兼CEO向斌博士看来，基因工程菌最大的优势在于能够人为引入调节特定疾病信号的基因，这也使得基因工程菌在人体内发挥的功能和作用机理都更为清楚直接，其效果更类似靶向治疗。

近年来，越来越多的研究也让医学界认识到，多数疾病特别是慢性疾病发病的原因都是起源于免疫或者代谢等肠道功能失调。这些疾病既包括肠道系统疾病比如炎症性肠病和结直肠癌，也包括通过肠-脑轴等生理调控通路导致的其他器官疾病，譬如神经系统疾病。传统的药物方法学过去几十年的努力仍然不能在这些慢性疾病中取得治疗突破。

相对的，在人体肠道中住着上万亿个细菌，其存在就能帮助人体消化食物、制造维生素并且训练机体的免疫系统。利用这些微生物群落来直接影响肠道功能、改善人体健康也就成了各大药企及科研机构顺理成章的想法，而所谓的细菌载体基因治疗并是基于这一理念而成（其技术原理可参见前文）。

据悉，相较于以AAV（腺相关病毒）等为载体的基因治疗产品，细菌载体基因治疗产品在药物安全性、治疗效果以及药物价格等方面有着明显的潜在优势：

从安全性方面考虑，细菌载体基因治疗产品所选择的载体大多是对人体没有危害的益生菌，安全性有保障、治疗也更具针对性，药物在人体之间的差异性较小。微生物载体还可以实现肠道局部递送，使得药物安全性更加可控；在具体治疗效果上，相对于AAV载体受承载基因数量和大小限制，细菌载体能够整合多个靶点基因，实现多靶点治疗以达到更好的药物疗效；在成本上，细菌载体基因治疗产品在研发成本上同样具有较大优势，待研发完成其终端价格也会显现优势，从而惠及更多患者。

企业供图

向斌博士表示，和度生物希望未来不仅能将基因工程菌递送到肠道，也能递送到身体的更多部位如肺部、皮肤等，从而治疗更多的人体疾病。“面对中国各类疾病庞大的患者基数，研发多数人能够负担得起的创新药也应该是广大生物医药企业应该关注的问题。”

不过，相应的技术壁垒也较高。向斌博士表示，“从技术层面上看，基因编辑相对容易操作，但难点在于如何结合疾病生物学设计基因工程，并将基因工程菌开发为活体药物。”

值得关注的是，目前在海外，细菌载体基因治疗也受到了跨国巨头的关注。今年11月，Novome Biotechnologies宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成一项战略合作，利用Novome专有的基因工程微生物药物（GWMMs）技术平台设计和开发细菌菌株，使其能表达和递送特定的治疗分子至人类肠道的病灶靶点，以治疗炎症性肠病（IBD）等疾病。它们要做的也正是通过合成生物学手段构建治疗性基因工程菌，开发能治愈疾病的新型活体疗法。

团队方面，和度生物创始人兼首席执行官向斌博士有十多年在跨国公司研发中心从事临床前新药研发工作，曾在诺华（中国）生物医学研究有限公司领导创新团队从肠道生物学角度探索疾病机制并寻找新的药物方法学，负责包括小分子药物和AAV基因治疗新药研发项目的临床前研究； 联合创始人成大臣博士，同样是拥有近20年行业经验，曾在新药临床前研究、药物临床开发与药物CMC开发生产等诸多领域从事过研发和运营工作。

与此同时，公司还邀请了多位外部专家构成科学委员会充当“外脑”，譬如原诺华（中国）生物医学研究有限公司总经理和哈佛大学教授李恩博士，专注神经退行性疾病的中科院裴钢院士，以及药物研发领域资深毒理科学家、现任中国药理学会安全药理学专业委员会主任委员的汪巨峰博士等。

截至目前，和度生物已先后完成天使轮、战略轮、Pre-A轮融资。其中Pre-A轮融资由鼎晖投资领投，道远资本、隆门资本与中盈鑫达跟投。据悉，明年年初公司即将开启新一轮融资工作，用于推动部分项目进入人体试验。