研究：基因工程、超声控制的细菌可寻找并消灭癌细胞

在《自然通讯》杂志上发表的一篇新论文中，来自化学工程教授和霍华德-休斯医学研究所研究员米哈伊尔-夏皮罗实验室的科学家们展示了他们如何开发出一种专门的大肠杆菌（E.coli）菌株，当注射到病人体内时，可以寻找并渗透到癌性肿瘤。一旦这些细菌到达目的地，超声波脉冲可以触发它们产生抗癌药物。

夏皮罗教授说：“这项技术的目标是利用工程益生菌渗入肿瘤的能力，同时利用超声波激活它们，在肿瘤内释放有效的药物。”

一种名为Nissle 1917的大肠杆菌，被批准用于人类的医疗用途，是他们工作的起点。在被注射到血液中后，这些细菌扩散到整个身体。然后，病人的免疫系统会消灭它们--但那些在癌症肿瘤中定植的细菌除外，它们提供了一个免疫抑制的环境。

为了将这些细菌转变为治疗癌症的有用工具，研究小组对它们进行了改造，使其含有两组新的基因。一组基因用于生产纳米抗体，这是一种治疗性蛋白质，可以关闭肿瘤用来阻止免疫系统的抗肿瘤反应的信号。这些纳米抗体的存在使免疫系统能够攻击肿瘤。另一组基因就像一个热开关，当细菌达到一个特定的温度时，将纳米抗体基因打开。

通过插入温度依赖基因和纳米抗体基因，该团队能够创造出只有在加热到42-43摄氏度的触发温度时才会产生抑制肿瘤的纳米抗体的细菌菌株。由于正常人的体温是37摄氏度，这些菌株在注射到人体内时不会开始产生抗肿瘤的纳米抗体。相反，它们静静地在肿瘤内生长，直到外部来源将它们加热到触发温度。

但是，你如何加热位于一个特定位置的细菌，可能是位于身体深处的肿瘤正在生长的地方？为此，该团队使用了聚焦超声（FUS）。FUS类似于用于对内部器官或在子宫内生长的胎儿进行成像的超声波，但具有更高的强度，并被聚焦到一个紧密的点。将超声波集中在一个点上会导致该位置的组织升温，但不包括其周围的组织；通过控制超声波的强度，研究人员能够将该组织的温度提高到一个特定的程度。

“聚焦超声使我们能够在肿瘤内专门激活治疗，”Mohamad Abedi说，他是夏皮罗小组的前博士生，共同领导该项目，现在是华盛顿大学的博士后研究员。“这很重要，因为这些对肿瘤治疗很有帮助的强效药物，在我们的细菌制剂可能也存在的其他器官中，会引起明显的副作用。”

为了测试他们的工程菌株是否如愿以偿地工作，研究小组将细菌细胞注射到患有肿瘤的实验小鼠身上。在给予细菌时间浸润肿瘤后，研究小组使用超声波对其进行加热。

通过一系列试验，研究人员发现，用这种菌株和超声波治疗的小鼠显示出比只用超声波治疗的小鼠、只用细菌治疗的小鼠和完全不治疗的小鼠的肿瘤生长速度要慢很多。

然而，该团队还发现，接受治疗的小鼠中的一些肿瘤根本没有缩小。夏皮罗说：“这是一个非常有希望的结果，因为它表明我们可以在正确的时间将正确的疗法瞄准正确的地方。但与任何新技术一样，还有一些事情需要优化，包括在我们激活细菌制剂之前增加用超声波可视化的能力，以及更精确地将加热刺激瞄准它们。”