听说又出现人类突破，癌症被攻克了？

当地时间8月1日，有报道声称，美国癌症研究机构希望城市（City of Hope）在临床前研究中，已经开发出一种能杀死所有实体恶性肿瘤的靶向药。

“癌症就要被攻克了”，这样的说法在一些报道里甚嚣尘上，这种抗癌药的临床前研究，也已经以论文的形式发表在《细胞化学生物学》期刊上。但科学家强调道，这种药物还在初步试验阶段，距离实际应用还有很远的距离。

这研究究竟说了什么，它真的那么厉害吗？

抑制“事故调解员”

在这项研究中，科学家们制造出了一种名叫“AOH1996”的抗癌药物备选，并对它的作用原理和效果进行了初步的探寻。

这种物质运用了新颖的原理来抑制癌细胞生长：简单说，它抑制了细胞内的一位“事故调解员”，让癌细胞在不断累积的事故中自取灭亡。

这种细胞内的事故就是转录复制冲突（Tranion Replication Conflicts）。我们可以把它简单地理解为一种发生在DNA分子上的“撞车”事件。

当细胞进行增殖时，有两种酶都会沿着DNA分子链展开繁忙的工作：一个是复制基因组的DNA聚合酶，另一个则是把部分基因信息进行转录的RNA聚合酶。当这两个酶恰好在同一段DNA链上工作时，它们有时会“撞到一起”，这就造成了转录复制冲突。这种冲突不仅妨碍了酶的工作，还会带来DNA链断裂之类严重的后果。

转录复制冲突，一种发生在DNA分子上的“撞车事故” | Tatiana García-Muse and Andrés Aguilera

为避免基因组受损，细胞内有一系列机制可以预防和解决这种事故。比如说，解决方法之一是将RNA聚合酶暂时从DNA分子上“踢下去”，好让DNA聚合酶顺利通过。

而AOH1996就是一种为干扰事故调解而设计的分子。它会结合并抑制名叫增殖细胞核抗原（PCNA）的蛋白质，让转录复制冲突无法顺利解决。接下来，冲突事故累积的负面影响就会让癌细胞无法继续复制，还会导致它们走向凋亡。

选择性抑制

在对癌细胞的抑制之外，AOH1996的另一亮点是它对健康细胞较高的安全性。初步的毒理学实验发现，即使给药剂量达到了有效剂量的6倍以上，实验小鼠与实验狗仍未出现明显的毒性反应。

这种新药备选所针对的蛋白质PCNA在所有的真核细胞中广泛存在，而且在DNA 复制/修复过程中起着重要的作用。如果把所有细胞的PCNA蛋白全部抑制，应该会带来很多麻烦——但幸运的是，在健康细胞和癌细胞当中，这个蛋白质的结构特征存在一些差异。这种差异使得研究者能够设计出选择性作用于癌细胞的化学分子。

新药备选AOH199作用于增殖细胞核抗原（PCNA），这种蛋白质可以形成环绕DNA的圆圈结构 | Wikipedia

真能杀死所有肿瘤吗？

在现有的研究中，药物备选AOH1996的表现看起来确实不错。

研究者首先用体外培养的70多种肿瘤细胞进行了实验，结果发现这种分子广泛地抑制了肿瘤细胞生长，同时不会干扰对照组健康细胞的增殖。随后他们又用移植了人类肿瘤的实验小鼠进行测试，在这些老鼠身上，AOH1996也成功缩小了肿瘤体积，同时还增强了其他化疗药物的作用。

但需要强调的是，这些细胞与动物实验都很初步，下结论还为时过早。

一方面，目前动物实验的样本量很小，药物的测试时间也只有短短几天；另一方面，即使移植的是来源于人类的肿瘤，实验小鼠与人类也依然有很多差异，结论无法直接外推。

无论细胞培养还是动物实验，其结果都无法直接外推到人体 | 图虫创意

目前，这种药物备选才刚刚开始进行I期临床实验，它是否真能成功还要看后续研究结果。在论文结尾，研究者也特别强调了目前成果的局限性：“我们承认，积极的动物研究结果并不总能转化为治疗癌症患者的成功。它对癌症治疗的效果仍需未来的临床研究确认。”

参考文献

[3] https://www.nature.com/articles/nrm.2016.88

作者：窗敲雨

编辑：翻翻

封面图来源：图虫创意

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